[PDF] 抗菌薬選択に難渋した Listeria monocytogenes 髄膜炎の 1 例


急性細菌性髄膜炎の成人を対象に，デキサメタゾンによる補助療法とプラセボを比較した，前向きの無作為二重盲検多施設共同試験を実施した．デキサメタゾン（10 mg）またはプラセボを抗菌剤の初回投与の 15～20 分前あるいは抗菌剤の初回投与と同時に投与し，その後 6 時間ごとに 4 日間投与した．主要転帰の指標は，8 週での Glasgow Outcome Scale であった（5 点は良好な転帰を示し，1～4 点は転帰が不良であることを示す）．また，原因菌に基づいたサブグループ解析も行った．分析は intention-to-treat 解析法を用いて行った．


ら5）が 2002 年に 17 歳以上の細菌性髄膜炎患者に抗菌薬

計 217 例をデキサメタゾン群に，218 例をプラセボ群に割り付けた．300 例（69.0%）で細菌性髄膜炎が確定し，123 例（28.3%）がほぼ確実例と診断され，12 例（2.8%）には別の診断が下された．患者全例を対象とした intention-to-treat 解析から，デキサメタゾンは，1 ヵ月の時点の死亡リスク（相対リスク 0.79，95%信頼区間 [CI] 0.45～1.39），および 6 ヵ月の時点の死亡あるいは身体障害のリスク（オッズ比 0.74，95% CI 0.47～1.17）の有意な低下とは関連しないことが示された．しかし，細菌性髄膜炎の確定例では，1 ヵ月の時点の死亡リスク（相対リスク 0.43，95% CI 0.20～0.94），および 6 ヵ月の時点の死亡または身体障害のリスク（オッズ比 0.56，95% CI 0.32～0.98）に有意な低下がみられた．これらの効果は，ほぼ確実例には認められなかった．多変量解析の結果から，ほぼ確実例に対するデキサメタゾン療法は，1 ヵ月の時点の死亡リスクの上昇と有意な関連があることが示された．この所見は，治療群における結核性髄膜炎症例の存在によって説明される可能性がある．

合計 301 例の患者を，157 例はデキサメタゾン治療群に，144 例はプラセボ群に無作為に割付けた．ベースライン時における両群の特性は同等であった．デキサメタゾン療法は，不良な転帰のリスクの減少と関連していた（相対リスク 0.59；95%信頼区間 0.37～0.94；P＝0.03）．また，デキサメタゾン療法は，死亡率の減少とも関連していた（死亡の相対リスク 0.48；95%信頼区間 0.24～0.96；P＝0.04）．肺炎球菌性髄膜炎患者において転帰が不良であったのは，デキサメタゾン群では 26%であったのに対し，プラセボ群では 52%であった（相対リスク 0.50；95%信頼区間 0.30～0.83；P＝0.006）．消化管出血は，デキサメタゾン群の 2 例およびプラセボ群の 5 例で発生した．

Pros & Cons 細菌性髄膜炎患者へのステロイド薬の適応

急性細菌性髄膜炎に罹患した成人，とくに肺炎球菌性髄膜炎を有する成人における死亡率と障害の罹患率は高い．動物での細菌性髄膜炎の研究では，コルチコステロイド剤を用いた補助療法が有益な効果を示している．

デキサメタゾンを用いた早期治療は，急性細菌性髄膜炎を有する成人の転帰を改善し，消化管出血のリスクを増大させない．

初期研修医〜一般内科向けに作成したスライドです。髄膜炎菌の部分は曝露後予防など少し踏み込んでいるので、興味があれば。

細菌性髄膜炎が疑われる 14 歳以上の患者 435 例を対象に，デキサメタゾンに関する無作為化二重盲検プラセボ対照試験を実施した．試験の目的は，1 ヵ月の時点の死亡リスクと，6 ヵ月の時点の死亡あるいは身体障害のリスクが，デキサメタゾンによって低下するかどうかを明らかにすることであった．

細菌性髄膜炎に罹患した成人全例が，デキサメタゾンによる補助療法から利益を得るかどうかは不明である．

デキサメタゾン投与も開始」 ↓ 「そのうえで髄液検査を行おう ..

細菌性髄膜炎に対するデキサメタゾンの補助的投与が、成人に対して有効であるかどうかは明らかとなっていない。ベトナム・ホーチミン市にある国立熱帯病研究所病院Nguyen Thi Hoang Mai氏らの研究グループは、細菌性髄膜炎が疑われる14歳以上の患者435例を対象に、デキサメタゾンの無作為化二重盲検プラセボ対照試験を行った。NEJM誌12月13日号より。

研究はデキサメタゾンの投与によって、1ヵ月後の死亡リスク、6ヵ月後の死亡リスクまたは障害リスクが低下するかどうかを目的に行われた。

試験は、217例をデキサメタゾン投与群に、218例をプラセボ投与群に割り付けられ行われた。そのうち細菌性髄膜炎が確定できたのは300例（69.0%）で、123例（28.3%）が髄膜炎の可能性が高いと診断され、12例（2.8%）には他の診断が下された。

全例解析による結果、1ヵ月後の死亡リスク（相対リスク0.79、95%信頼区間：0.45～1.39）、6ヵ月後の死亡または障害リスク（同0.74、0.47～1.17）の有意な低下とデキサメタゾン投与とは関連していないことが示された。

しかし、細菌性髄膜炎確定群では、1ヵ月後の死亡リスク（同0.43、0.20～0.94）、6ヵ月後の死亡または障害リスク（同0.56、0.32～0.98）で有意な低下がみられた。これらの効果は、細菌性髄膜炎の可能性が高いと診断された群ではみられなかった。

多変量解析の結果、細菌性髄膜炎の可能性が高いとされた例におけるデキサメタゾン投与が、1ヵ月後の死亡リスク増加と有意に関連していることが示された。しかしこの所見について研究グループは、「投与群に結核性髄膜炎のケースが存在していた可能性も否定できない」としている。

以上から、デキサメタゾンが細菌性髄膜炎の疑われる少年以上全年齢層の予後を改善するわけではなく、有益効果は、事前に抗生物質投与を受けた患者を含め、微生物学的検査を経て診断が確定した患者に限定されるのではないかと結論づけている。

■「デキサメタゾン」関連記事

細菌性髄膜炎の患者に補助的療法としてステロイドを投与するかどうかを決定する必要がある臨床医にとって、今回のこの知見が暗示しているものは一体何なのか？われわれは、医療をより受けやすい収入の高い 国々の細菌性髄膜炎患者の試験において一貫して示されているステロイドのベネフィットから考えると、そのような状況ではステロイドを使用するのが当然であると確信している。また、ステロイドの有害事象は全ての試験において、ほとんど認められていない。疾患やHIV 感染の認識の遅れがステロイドのベネフィットを妨げている収入がより低い国々では、有効な抗生物質が投薬されるような状況を改善するための試みが必要である。しかしながら、30 年以上にわたる努力と議論から明らかにされる一つの最も重要なテーマは、ステロイドによる補助的療法は世界的に、特に細菌性髄膜炎に関連した罹病率や死亡率の割合が異常に高い、医療が十分に行き届いていない地域では、細菌性髄膜炎の公衆衛生上の負担に対して大きなインパクトは与えないのではないかという点である。この点から、研究者、臨床医、製薬会社、公衆衛生当局、財団および政府機関は世界的に、有効な結合ワクチンをより容易に購入でき、より簡単に接種できるよう努力する必要がある。


[PDF] 意識障害で肺炎球菌性髄膜炎を発症した高齢男性の2例

この新たに実施されたメタアナリシスには、5 つの個々の試験の方法論的な厳密さ、個々の被験者データの利用、臨床的に関連した転帰、ならびに事前に特定したサブグループといった、いくつかの強みがあった。この解析の主な限界は、個々の試験間の不均一性（何らかの不均一性を示したものを含む）を検証する既報の検定法が、収集されたデータによって制限されたことであった。すなわち第1 には、マラウィで実施された試験でさえ、全ての患者に対してHIV 検査が行われたわけではなく、また地域の疫学パターンに基づいて患者のHIV の状態が割り振られていた（検査されなかった全てのマラウィ人成人患者はHIV 陽性 であるとみなされたが、小児の場合は、HIV 検査を行わない限りは陽性・陰性の判断はしなかった）ことから、HIV の状態が及ぼす影響を検証するには限界があったという点があげられる。第2 には、感染に 対する臨床反応や有害な転帰に関連した宿主因子である栄養失調が、全ての患者で評価されていたわけではなく、また地域の有病率に基づいて分類されていた点があげられる。第3 には、患者の意識レベル（2 つの異なるスコア化システムを組み合わせて測定する）に基づいて髄膜炎の重症度を層別化しようという試みがなされたが、精神状態を評価するタイミングに関して標準化がなされなかった点があげられる。髄膜炎は進行が早い疾患であり、そのため、もし結果が一般化できるようなものである場合には、意識の臨床評価を行う正確なベースライン時点（例えば、最初のトリアージの段階で、抗生物質の投与時、あるいはステロイドまたはプラセボの投与時）を規定しておくことが重要である。第4 には、細菌性髄膜炎は通常、神経系だけでなく全身性の感染症であり、血圧や血中乳酸濃度といった他の鍵となる臨床データが、このメタアナリシスでは他の方法で検出されなかった重要な不均一性を示した可能性があるという点があげられる。

髄膜炎で daptomycin、linezolid、tigecycline は十分なデータがない。 44

これら2 つの試験から得られた矛盾するエビデンスは、ステロイドによる補助的療法の効果は地理的な場所によって異なるという考え方を裏づけるものであった。その新たな知見がvan de Beek らを、最新のメ タアナリシスの実施へと駆り立てた。この解析には、2001 年以降に発表された、細菌性髄膜炎に対するデキサメタゾンによる補助的療法に関する二重盲検無作為化プラセボ対照試験で、個々の試験における患者の生データが利用可能であった5 つの試験が含まれた。この5 つの試験は、前述のマラウィおよびベトナムで成人を対象として実施された2 試験、西部ヨーロッパで成人を対象として実施された1 試験、ならびに南アフリカおよびマラウィで小児を対象として実施された2 試験であった。全体で、計2,029 例の患者のオリジナルデータが解析された。このメタアナリシスの最も重要な結論は、デキサメタゾンは（難聴または神経学的疾患の改善の有無にかかわらず）生存率を改善しなかったというものであった。生存患者で唯一認められたベネフィットは、難聴の減少であった。事前に規定していたサブグループ、すなわち起炎菌、HIV の状態、年齢またはデキサメタゾンの前に行った抗生物質による前治療が同じであった患者についてさらに解析を実施した結果、いずれの主なサブグループにおいても、デキサメタゾンによる補助的療法のベネフィットは認められなかった。

肺炎球菌髄膜炎で抗菌薬投与前/同時 dexamethasone 投与は予後改善。 45

Cochrane レビューの著者らが予想していた通り、収入が低い国々の細菌性髄膜炎の成人患者を対象として実施された2 つの臨床試験では、矛盾した結果が示された。マラウィで実施された試験では、ステロイ ドによる補助的療法によって、罹病率または死亡率は低減しなかった。ベトナムで実施された青年および成人（年齢＞ 14 歳）の細菌性髄膜炎患者を対象とした試験では、全ての患者のintention-to-treat 解析の結果、ステロイドによる補助的療法によって、1 ヵ月時点での死亡リスク、6 ヵ月時点での死亡または障害のリスクは低減しなかった。微生物学的に確認された細菌性髄膜炎を有する患者のサブグループ解析（全コホートの69％）においてのみ、ステロイドによる補助的療法のベネフィットが示されたが、そのベネフィットが認められたのはグラム陽性の起炎菌を有する患者に限定されていた。ベトナムにおいて微生物学的に最も高頻度に確認される髄膜炎の起炎菌がStreptococcus suis であったことを考慮すると、この起炎菌はアジア以外の国では稀であることから、前述のサブグループにおけるベネフィットでさえも、それを一般に外挿することについては疑問が残されていた。

[PDF] 編集「細菌性髄膜炎の診療ガイドライン 2014」作成委員会

理論的に効果があるはずだという見解と，場合によっては患者の状態を悪化させる可能性があるという見解がある。

1．ステロイド薬が予後を改善する原理
細菌性髄膜炎の治療時にステロイド薬を併用すると予後が改善する原理については，わが国の『細菌性髄膜炎の診療ガイドライン』1）のなかでまとめられている。細菌性髄膜炎は，くも膜と脳軟膜に囲まれたくも膜下腔に細菌性の炎症が生じたものである。細菌成分のエンドトキシン，タイコ酸，ペプチドグリカンなどが，腫瘍壊死因子（tumor necrosis factor：TNF）-αやインターロイキン（interleukin：IL）-1などの炎症性サイトカインを誘導し，これがIL-6や血小板活性化因子（platelet activating factor：PAF）などを活性化し，サイトカインカスケードやアラキドン酸カスケードを介して，白血球の活性化，血管内皮細胞の障害，凝固系の活性化をもたらす。このような，さまざまな炎症の過程が脳実質や脳血管に波及すると，脳浮腫，頭蓋内圧亢進，脳血流障害，脳血管炎，神経細胞障害などを引き起こし，これらによって後遺障害や死亡などの転帰不良をもたらす。ステロイド薬は炎症性サイトカイン，プロスタグランジン，PAFなどの産生を抑制することによりこれらの炎症の過程を軽減し，後遺障害が減少すると考えられている。

2．ステロイド薬が予後を悪化させる可能性について
同ガイドラインのなかでもステロイド薬導入の可否について留意するべき事項を挙げている。
①重篤な敗血症を基盤に発症してきている髄膜炎，②すでに抗菌薬が開始されている症例，③適切な抗菌薬が投与されていない症例，に注意が必要であるとしている。
グラム陰性桿菌の敗血症や菌血症では抗菌薬投与時に大量にエンドトキシンが放出され，ショックに陥ることがある。そのような状態にならないためにステロイド薬をあらかじめ投与しておこうという意図で投与するならば，すでに大量のトキシンや菌体成分に曝露された重篤な状態や，抗菌薬が投与されている状態ではステロイド薬を投与する意義が相当程度薄れることになる。また，現時点では耐性度が高いために抗菌薬の効果が全く期待できないほどの耐性菌による髄膜炎はきわめてまれである。しかし，そのような細菌による髄膜炎がいつ増加してくるかわからない。高度耐性菌による感染時にステロイド薬を投与したために悪化することはないか想定しておくことは重要な課題である。髄膜炎患者では血糖調節異常や凝固異常がしばしば認められるが，ステロイド薬はこれらの異常を，理論的には助長し予後を悪化させる可能性がある。そのため，髄膜炎に対してステロイド薬を投与することに反対の意見もある。

その他、低出生体重児において入院中の生後 2 か月以内に発症する細菌性髄膜炎では、上記の菌

20 の臨床試験について2007 年に発表されたCochrane メタアナリシスは、髄膜炎におけるステロイドのベネフィットは年齢およびその試験が実施された国によって異なっているようである、と結論づけて いる7。小児（年齢＞ 1 ヵ月）の場合、ステロイドによる補助的療法によって、重度の難聴の割合は全体で11.0％から6.6％に低減したが、そのベネフィットは所得が高い国々においてのみ明らかであった。所得が低い国々では、小児に対するステロイドによる補助的療法は、有益でも有害でもなかった。成人の場合、ステロイドによる補助的療法によって、全般死亡率は21.7％から11.7％に低減した。この系統的レビューにはバイアスが存在している可能性がわかっていた（例えば、選択バイアス、被験者の脱落、転帰の競合リスク、試験プロトコールの不均一性）が、著者らは、細菌性髄膜炎を有する全ての成人患者に対して、ならびに急性期医療を適切に受診できる収入が高い国の小児患者に対してステロイドによる補助的療法を推奨していた。しかしながら、著者らはその時点では、収入が低い国々の細菌性髄膜炎の成人患者を対象として進行中の2 つの試験成績はまだ発表されていないこと、またステロイドによる補助的療法によって、収入が低い国々の小児の特異的なサブグループがベネフィットを得られることができるかどうかという疑問点に関しては未解決のままであることを警告していた。

18 結核性髄膜炎（tuberculous meningitis）

まず，ステロイド薬を重症の敗血症および敗血症性ショックに使用した場合のメタアナリシスでは重症化を招く傾向があると報告がなされていた2）。しかし，その後のメタアナリシスにおいては，敗血症または敗血症性ショックにおいても少量のステロイド薬は少なくとも悪い影響はなく，特に副腎不全を伴う症例においては有益であるとの報告がなされている3）4）。
前述したような理論的背景から，細菌性髄膜炎に対してステロイド薬を投与したランダム化比較試験がなされ，よい効果が認められたとする報告が相次いだ。初期の論文を紹介すると，明らかに難聴の発生率が減少したとするLebel 5）らの報告がある（表１）。

[PDF] 関節リウマチの治療中にリステリア髄膜炎を発症した1例

髄膜炎の急性期管理に関するエビデンスに基づくガイドラインはすでに発表されており、また臨床転帰を改善させるための最適な抗生物質や補助的療法の測定、特にコルチコステロイドによる補助療法の適用を定義づける種々の努力に基づいて、改訂が行われてきた。また細菌性髄膜炎に対するデキサメタゾンの補助療法の有効性に関しては、過去30 年以上にわたって、実験的研究や臨床試験において、CNS 内に生来備わっている急性炎症反応の作用を低下させる生物学的妥当性の観点で検討されてきた。

敗血症, 髄膜刺激徴候を認め, 髄液検査で細菌性髄膜炎の所見あり,髄液培養で Listeria ..

細菌性髄膜炎患者に対する抗菌療法の補完療法としてのコルチコステロイドの価値に関しては、30 年以上にわたって議論されてきた。今までに小児および成人を対象として20 以上の臨床試験が実施されており、それらの成績からは、生存および神経学的疾患の点で一貫したベネフィットは示されていない。van de Beek らによって最近実施されたメタアナリシスは、個々の試験の全く異なる成績を一致させる試みを行っており、ステロイドによる補助療法はある特定の患者グループにおいてのみ転帰を改善するかどうかを問うている。