メラトニンは、不眠障害の入眠困難及び概日リズム睡眠－覚醒障害群の睡眠相後退型に対する
一方、メラトニンは、体の中に「いつ」入ってくるかによって、体内時計に対して与える作用が異なります。夕方に投与したメラトニンは、あたかも「日没・夜が早く訪れた」かのような状態を体に伝えることとなり、体内時計の位相を早めます(朝型化の方向に働きます)。一方で、朝にメラトニンを投与すると、あたかも「まだ朝・昼が来ていない」かのような状態を体に伝えることとなり、体内時計の位相を遅らせます(夜型化の方向に動きます)。
メラトニンリズム非後退型の睡眠・覚醒相後退障害の臨床的特徴に関する検討 ..
もともとヒトは昼行性の哺乳類であり、日の出とともに起床して、日中活動し、日が沈むと休息をとるという生活が生物としての本来の姿である。ヒトの生体リズムは24時間より長い周期を持っているが、脳にある生物時計がこの周期を外界の24時間の環境変化に同調させる働きをしている。外界の24時間の環境変化とは、主に昼夜の明暗環境の変化で、目から入った光信号は生物時計へ伝達され、昼間の明るい環境および夜間の暗い環境が正常な睡眠・覚醒リズムを保つ上で必須の条件となっている。
ところがこの1世紀の間に、電気が使われ始め、現代人は夜遅くまで強い照明を浴び、また交代勤務や時差勤務体制の増加に伴い、夜に活動して昼間に眠るなど自然の昼夜とは異なった明暗サイクルで生活する機会も増えた。このようなライフスタイルの変化が生物時計（Biological Clock）の機能不全の引き金となり、生体リズム障害を引き起こす。代表的な病気がいわゆる「概日リズム睡眠障害（Circadian Rhythm Sleep Disorders）」である。
生物時計は約２５時間という内因性リズムを持ち、睡眠・覚醒、活動・休止などの行動や認知などの高次脳機能のみならず、体温、血圧、脈拍といった自律神経系、コルチゾール、メラトニンなどの内分泌ホルモン系、免疫、代謝系などにも約１日を周期とする生体リズムを発現させ、人間や動物が１日の昼夜リズムに従って、効率よく、しかも快適に生活できるように調節する働きをしています。さまざまな生体機能は夜と昼の環境に応じて変化するとともに、このような昼夜の環境が消失した条件でも固有の周期性を持って活動しています。このような生体機能を２４時間の周期に合わせる働きは生物時計の同調機構とよばれています（図１０）。
ンスがあるのは、不眠障害の入眠困難及び概日リズム睡眠－覚醒障害群の睡眠相後退型とされ
治療は朝に2500ルクス以上の強い光を浴びることと（高照度光療法）、就寝の数時間前にメラトニンあるいはメラトニン作動薬を服用することで体内時計の位相を前進させることが一般的です。昼夜逆転となっている重症例では、時間療法が試みられる場合もあります。
ラメルテオンは、体内時計を調整するメラトニン受容体(MT2)に対してメラトニンの16.9倍の作用をもたらすほか、ラメルテオンが体内で代謝されて生じるM-IIという物質もメラトニンの2/3程度の作用をもたらします(IC50)。問題は、体内で自然に分泌されるメラトニン自体は血液内に上記のとおり、どれだけ多くても夜間ピークで100pg/mL(0.1ng/mL)という程度でしか存在しないのに対し、ラメルテオンを1錠(8mg)投与すると、M-IIは54ng/mL(54000pg/mL)と、生理的なピーク濃度の少なくとも500倍程度以上の血中濃度を示します。さらにはM-IIは半減期(体から半分抜けていく時間)が2時間程度であるため、仮に就寝前の0時に服用した場合、12時間経過したあとも1/64が体内に残存していることになります(2^6=64)。これは、真昼の12時であってもメラトニンの夜間ピーク濃度の10倍程度以上の血中物質濃度、そして約6倍以上の受容体活性が残存することとなります。受容体活性(IC50)を反映したモデル図を以下に示します。
ラットの位相前進時（8 時間）の概日リズム再同調に対するメラトニンの作用
フリーランする概日リズムをもつ視覚障害者の大部分が，メラトニンの投与によって，その概日リズムを同調させることができる．
このように、夜にラメルテオンを1錠(8mg)飲んでしまうと、翌朝～昼の、逆に体内時計が遅れてしまう(夜型化する)時刻にまで成分が体内に高濃度に残存してしまうことで、体内時計を前進させる作用を打ち消してしまい、効果がなくなってしまう可能性があります。昼になっても「まだ夜である」と体に伝えることになりかねない状態です。一方で、適切に減量投与を行えば、翌朝への持ち越しを減少させられるため、体内時計を早め、DSWPDの症状改善につなげられるというメカニズムが考えられました。
再公表特許(A1)_内因性メラトニン分泌リズム改善用機能性食品
メラトニンは脳の松果体から分泌される「今が夜であること」を体が認識する働きを持つホルモンであり、下記のように、日没後かつ充分に暗い時点から分泌が開始され、真夜中に分泌のピークを迎え、朝明るくなると共に分泌が終了する性質があります。ピーク濃度は年齢と昼間に浴びた光の量によって異なってきますが、小児期の100pg/mLがおおむねピークです。
睡眠と覚醒の明確なリズムがみられないタイプの概日リズム睡眠覚醒障害です。入眠時刻と覚醒時刻が24時間中変動します。その結果、1日の中で、不眠状態と過眠状態が不規則に表れます。
正式な名称は、「DSPS（睡眠相後退症候群）」や「CRSD-DSPT（概日リズム睡眠
DSWPD患者の不眠症状に対してラメルテオンを「就寝前」として処方してしまうと、それが何時になるか予測できず、時間がばらつくことは生体リズムを逆に不安定化させるおそれがあります。さらには、DSWPD患者は早朝に就寝することも稀ではないため、体内時計を最も後退させてしまう時間にラメルテオンを服用してしまうことも考えられます。このため、服用タイミングの指定は「就寝前」ではなく、体内時計を前進させることができる、夕方の具体的時刻を指定することが、DSWPDの治療において睡眠覚醒リズムを前進させる上で重要である可能性が考えられました。
多くの生物でメラトニンは生体リズム調節に重要な役割を果たしています。 ..
治療前には全ての症例(100%)で朝の覚醒困難があり、学校や職場への遅刻/欠席が生じていましたが、治療後、60.9%の症例は学校や職場への遅刻が消失し、「著効」と判断されました。残りの26.1%の症例は部分奏効と判断され、13.0%の症例では明らかな改善が見られず「無効」と判断されました。また、治療前には69.6%の症例で睡眠酩酊(朝起きたときあるいは起こされた時にその記憶が欠損したり、混乱したり、人格が変容して粗暴的になったりする)を認めましたが、87.5%の症例でこれが消失しました。他に、治療前に見られた起床時の頭痛、嘔気等も、治療後は改善が見られました。治療の副作用として服用直後の眠気・倦怠感が21.7%の症例に認められましたが、数日内に、あるいは、再診時の投与量減量にて消失しました。
眠り、リズムと健康② | NCNP病院 国立精神・神経医療研究センター
本研究は臨床試験ではなく症例報告です。ランダム化や対照試験等は実施されておらず、この投与方法による真の効果や有意性は不明です。今後、ランダム化比較試験(RCT)等の実施が望まれます。また、日本におけるラメルテオンの承認された用法用量は、不眠症に対し「1回8mg就寝前」です。本報告での用法である「1回0.16～1.1mg程度を夕刻に」は厳密には適応外である可能性があります。現時点では、本発表は、適応外使用や、この投与方法を推奨するものではありません。
ては分泌ピークが偏移し，振幅も低下しており，体内時計機構に即したアプローチが求められる．光環境を調節し，
今回、東京大学大学院理学系研究科の岡本紘幸大学院生、西澤知宏准教授（研究当時）、濡木理教授らの研究グループは、クライオ電子顕微鏡による単粒子解析法を用いて、リガンドが結合し活性化したメラトニン受容体MT1およびGiタンパク質三量体で構成されるシグナル伝達複合体の立体構造を解明しました（図1）。これにより、メラトニン受容体が活性化するメカニズムを明らかにしました。さらに、東北大学の井上飛鳥准教授の開発したGiタンパク質三量体の活性化検出法を用いたメラトニン受容体の変異体解析により、先行研究では明らかとなっていなかった受容体の活性化に重要なアミノ酸残基を新しく特定することに成功しました（図2）。
[PDF] 122. 松果体メラトニンによる網膜の光感受性抑制機構の解明 池上 啓介
一方で、GPCRの構造を網羅的に比較したところ、Giシグナル伝達受容体では、細胞内側の空間がGsシグナル伝達受容体に比べて狭いという特徴がわかりました（図4）。さらにGsシグナル伝達受容体に比べて、Giシグナル伝達受容体では細胞内ループなどを介した相互作用が弱く、GiのC末端のみで相互作用していることが明らかになりました。イタリアScuola Normale Superiore di PisaのRaimondi准教授による構造情報を用いたバイオインフォマティクス解析の結果から、Gsシグナル伝達受容体間ではGタンパク質と受容体の相互作用が保存されている一方で、Giシグナル伝達受容体ではばらつきが大きく、受容体ごとにやや柔軟な相互作用を形成していることが明らかになりました。以上からGi共役とGs共役の選択性はTM6の構造変化の程度の違いだけで決まるというこれまでの考えに対し、受容体の細胞内側の空間的な特徴や、細胞内ループを介したGタンパク質との相互作用など、より多くの要素が複合的に選択性に寄与することが明らかになりました。
本指針では，最初に睡眠学会前理事長のお立場から清水徹男先生に「不眠症の概念」についてまとめてもらっ
夜間なかなか寝付くことができず、午前2～3時過ぎ、あるいは明け方になってやっと眠れ、寝付くとほぼ正常な眠りがとれるので、起床時間がずれ込み、昼近くまで眠ったり、時には夕方ころにやっと目が覚めます。社会生活のため起床時刻は通常と同じであるため、慢性的な寝不足と過眠がみられます。また、起床困難に伴い学校や会社に遅刻する場合が多く、しまいには不登校や欠勤に至るなど、社会生活に支障をきたす場合があります。睡眠相後退型は概日リズム睡眠覚醒障害の中で最も多いもので、思春期や若年成人では7～16％にみられるとの報告もあります。
メラトニン（N-アセチル-5-メトキシトリプタミン〔N-acetyl-5 ..
本研究における活性化型のメラトニン受容体の立体構造と、先行研究のX線結晶構造解析による不活性型の立体構造とを組み合わせることで、計算機シミュレーションによるメラトニン受容体の薬剤探索が加速することで、不眠症や、時差ボケなど概日リズムの乱れによる体調不良に対する治療薬の開発へとつながることが期待されます。
ンは、概日リズムの調整、体温調節、睡眠誘導、抗酸化、免疫調節、抗ストレスなど、様々
睡眠障害のタイプによって異なりますが、睡眠障害についての認知行動療法（睡眠衛生指導や時間療法：睡眠時間を毎日少しずつずらして適切な時間帯に睡眠とともに体内時計を同調させる方法）、体内時計を調整する高照度光療法、また、やはり体内時計を調整する作用があるメラトニンというホルモン自体あるいはメラトニン作動薬を用いて治療します。治療の成功のためには、本人の自覚と継続する意志が大切となります。
[PDF] メラトニン受容体のシグナル伝達複合体の構造を解明
このようにメラトニンは昼間の明暗サイクルにより変化することから内因性リズムを持つ生物時計に２４時間の指標を与える働きをしています。またメラトニンは生物時計の文字盤の役割もしています。すなわち夕方から夜間にかけて血中メラトニン量が増加すると、視交叉上核と全身の臓器にあるメラトニン受容体に情報が伝えられ、夜間、休止した方がよい各臓器に生体変化を起こさせます。すなわち脳では睡眠中枢を優位に働かせて睡眠を起こさせ、副交感神経を優位に保つことにより自律神経系を鎮静させ、代謝では同化作用を起こし、免疫系を賦活させるのです。昼間に血中メラトニンが低下、消失すると脳の覚醒中枢が優位になり、目覚めて活動し、自律神経系においても交感神経系支配が優位となり、内分泌系機能もそれに適した状態がつくられるのです。
パーキンソン病の方に役立つ基礎知識vol.25 日中の過度の眠気
まず自分で2～4週間ほど就寝・起床時間を記録する睡眠表をつけてみましょう。 これは主観的な睡眠の記録ですが、睡眠のリズムを調べるにはとても役に立ちます。客観的に調べるためにアクチグラフを用いることもあります。ほかの睡眠障害の合併が疑われる場合は、睡眠ポリグラフ検査（PSG）で詳しく調べます。朝型夜型尺度でクロノタイプを調べることが有用な場合があります。
人間の身体は概日リズム(サーカディアンリズム)と呼ばれる1日 24 時間の周期で、体温調節やホルモン分泌
メラトニン（Melatonin）は睡眠や覚醒のリズムを調節するホルモン。太陽光など環境から入る光刺激が弱まると、脳内の松果体で分泌されるメラトニンの量が増える。逆に環境光が多い日中はメラトニンの分泌量は低い。このような日内変動を概日リズム（サーカディアンリズム）とも呼ぶ。メラトニンには催眠作用があるため、欧米では睡眠薬としてドラッグストアなどで販売されている。メラトニンを含むサプリメントは日本国内でも個人輸入できるが、日本では食品ではなく医薬品としてのみ承認されている。