1 型（MT1 受容体）及びメラトニン受容体 2 型（MT2 受容


日本では、販売されていないメラトニンですが、睡眠や生体リズムへの効果は科学確認されています。メラトニンは体内のメラトニン受容体という部位に対して働きます。メラトニン受容体には、メラトニン1, 2, 3 (MT1, 2, 3）受容体の３種類があります。MT1と、機能は良くわかっていませんがMT3（文献1）がメラトニンの抗腫瘍作用に関係している可能性があるとも考えられています。また、MT3はメラトニンだけが作用するわけではないという報告もあります（文献2）。


ラメルテオンは、メラトニンMT1及びMT2受容体に対する高い親和

MT1とMT2に対する作用が、睡眠に関連したものです。MT1とMT2の働きは、必ずしも十分に解明されているとは言えません。しかし、メラトニンの睡眠に対する影響は、大きく分けると２つあります。

メラトニンは、脳の松果体という部位から夜間（午後９時ころから午前９時ころの間に午前２−３時頃をピークとして）分泌される神経ホルモンで、ヒトでは睡眠を安定させたり、生体時計の調整を行ったりする作用をもっています。日本では販売が許可されていせんが、アメリカなどでは、サプリメントとして販売されており、スーパーマーケットのサプリメントコーナーにもおいてあります。以前は、動物から抽出したものものが多かったようですが、最近は植物からの抽出したものも多く出回っています。冒頭の写真の容器のラベルの右下にもVEGETARIANとの記載があります。

ヘテロマーのMT1/MT2メラトニン受容体が光受容体の機能を調節する

MT1には、１，２両方の働きがあるようです。また、睡眠にはレム睡眠とノンレム睡眠がありますが、MT1はレム睡眠に対する、MT2はノンレム睡眠に対する影響があるようです（文献3：図も）。これらの作用を利用して、メラトニンを不眠症治療、睡眠の改善にもちいることが行われます。

治療の第一選択は睡眠衛生指導であり、特に光環境を中心に指導/調整が行われますが、効果が乏しいことも少なくないという問題があります。薬物療法としては、世界的にはメラトニンの投与が多く行われていますが、日本においては市販されておらず、処方薬も小児の神経発達症を除いて承認がされておりません。また、多くの国でメラトニンはサプリメントとして販売されていますが、品質が保証されておらず、ばらつき等があるという問題が存在します。 一方で、日本を始めいくつかの国ではラメルテオン(ロゼレム®錠)というメラトニン受容体(MT1/2)作動薬が不眠症に対する医薬品として承認されています。ラメルテオンもDSWPDの加療に有用である可能性があるものの、臨床試験は存在せず、ごく少数例の症例報告が存在するに留まりました。さらに、既存の研究や薬理学的プロファイルは「通常用量での投与はDSWPDを改善できないおそれがある」ことを示唆していますが、その理論的考察が充分ではありませんでした。 ここで我々は、DSWPDに対してごく少量のラメルテオンを夕刻に処方した例をまとめ、その効果の有無について検討すると共に、なぜ超少量のラメルテオン夕刻投与が効果的であると考えられるのかについての薬理学的レビューと検討を行いました。

メラトニンMT1/MT2受容体特異的アゴニストであるラメルテオンは、

一方で、メラトニンには上記の2番めの効果として、体内時計をずらす作用もあります。例えば、夕方4時5時ころに少量（0.5mgから1mg）を服用すると、服用直後に眠気が出るのではなく、通常の眠くなる時間が早くなるという効果を用います。これによって、寝付きの悪い人の寝付きが良くなるということもあります。（寝付きの悪さは、必ずしも睡眠時間帯だけの問題ではありませんので、必ず効果があるわけでもありません。）このような利用法は、体質的には夜型人間だが、早く床に入る習慣がある人などには、より効果が高いと思います。（関連項目： 朝型夜型質問紙とは？）また、この効果をつかって、時差ボケ（ジェットラグ症候群）を軽減させることも行われています。

は、概日リズム睡眠覚醒障害(CRSWD)の一つであり、「朝起きられない病気」として知られます。体内時計の位相が社会通念上望ましい時刻と乖離することにより、「夜の早い時間に眠ることができず、朝に起きることが困難で、起きたとしても朝に強い心身の不良をきたす」ことを特徴とします。 思春期に発症することが多く、頻回の朝の遅刻/欠席を余儀なくされることにより、学校での退学や進学断念、職場での離職や解雇に追い込まれることがしばしばあり、社会的に大きなハンディキャップとなりうる、医学的にも重要性が高い睡眠障害です。

MT1受容体へはメラトニンの約6倍、MT2受容体へは約3倍の親和性で

前述しましたようにメラトニンは、日本では販売されていません。しかし、日本で認可されていない医薬品でも、医師が厚生局を通じて厚生労働省から薬監証明を取得して合法的に輸入し、日本国内で処方薬として治療に使うことが可能は制度があります（文献4）。メラトニンはアメリカではサプリメントとして使われていますが、日本では神経ホルモン剤として医薬品の扱いになります。

同じメラトニン受容体作動薬であるロゼレムは、小児に対しては安全性が確認されていないとして、使いにくさがあるお薬でした。


（2020年5月）視交叉上核のメラトニン MT1/MT2 受容体の

一方、ロゼレム（一般名ラメルテオン）は、視交叉上核にあるメラトニン受容体MT１、MT2に選択的に作用し、メラトニンと同じような入眠を促す作用をもちます。しかし、ロゼレムのMT１、MT2への作用がメラトニンよりも数倍強いとされるために、催眠作用はメラトニンよりも強いと考えられています。

ラメルテオンは、メラトニンMT1及びMT2受容体に対する高い親和性

睡眠と体内リズム関わるメラトニンと同じように、メラトニン受容体（MT1・MT2受容体）を活性化し、自然な形の入眠を促す睡眠剤が、メラトニン受容体作動性の入眠改善薬、ロゼレムとメラトベルの二つです。

ラメルテオンは、メラトニンMT1及びMT2受容体に対する高い親和性を有するメラトニン受

Gタンパク質（ヘテロ三量体グアニンヌクレオチド結合タンパク質）共役受容体（GPCR）ヘテロマーの形成により、シグナル伝達の多様化が可能になり、薬剤選択性が向上することが大いに期待される。これらのオリゴマー化事象に関する研究のほとんどは、異種発現系で実施されており、in vivoでの検証は行われていない場合が多いため、GPCRヘテロマー化の生理的意義が疑われている。メラトニン受容体MT1およびMT2は、培養細胞に発現させると、ホモマーおよびヘテロマーとして存在する。われわれは、メラトニンMT1/MT2ヘテロマーが、マウスの桿体光受容体の光感受性に対するメラトニンの作用を仲介することを示した。メラトニンのこの作用には、ヘテロマー特異的ホスホリパーゼC／プロテインキナーゼC（PLC/PKC）経路の活性化が関わっていた。さらに、MT1-/-またはMT2-/-マウスや、光受容細胞に機能性MT1/MT2ヘテロマーの形成を妨げる非機能性MT2変異体を過剰発現しているマウスにおいては、この作用が消失した。本研究は、網膜機能におけるメラトニン受容体ヘテロマーの必須の役割を立証しているだけでなく、GPCRヘテロマー化の生理的重要性をin vivoで裏付けている。したがって、MT1/MT2ヘテロマー複合体は、光受容体の機能を向上させるための特異的な薬理学的標的となる可能性がある。

ラメルテオンは、メラトニンMT1及びMT2受容体に対する高い親和性を有するメラトニン受容体アゴニストです。 参考資料：添付文書

このエントリーのアクセス数が上がっているため、なぜか分からなかったが、おそらく日本で医薬品としてメラトニンが発売されたためであろうと気づいた。ノーベルファーマ株式会社から小児向けに、メラトニン顆粒が発売されている。商品名は「メラトベル」。まだ、成人への適応はないが、メラトニンが処方できるようになれば、良いことも多いので期待したい。

研究により、加齢に伴う皮膚細胞のメラトニン レセプターMT1とMT2の減少と、DNAの損傷の増大 ..

治療前には全ての症例(100%)で朝の覚醒困難があり、学校や職場への遅刻/欠席が生じていましたが、治療後、60.9%の症例は学校や職場への遅刻が消失し、「著効」と判断されました。残りの26.1%の症例は部分奏効と判断され、13.0%の症例では明らかな改善が見られず「無効」と判断されました。また、治療前には69.6%の症例で睡眠酩酊(朝起きたときあるいは起こされた時にその記憶が欠損したり、混乱したり、人格が変容して粗暴的になったりする)を認めましたが、87.5%の症例でこれが消失しました。他に、治療前に見られた起床時の頭痛、嘔気等も、治療後は改善が見られました。治療の副作用として服用直後の眠気・倦怠感が21.7%の症例に認められましたが、数日内に、あるいは、再診時の投与量減量にて消失しました。

メラトニンレセプターMT1とMT2を評価しました。その結果、.

一方、メラトニンは、体の中に「いつ」入ってくるかによって、体内時計に対して与える作用が異なります。夕方に投与したメラトニンは、あたかも「日没・夜が早く訪れた」かのような状態を体に伝えることとなり、体内時計の位相を早めます(朝型化の方向に働きます)。一方で、朝にメラトニンを投与すると、あたかも「まだ朝・昼が来ていない」かのような状態を体に伝えることとなり、体内時計の位相を遅らせます(夜型化の方向に動きます)。

既知のメラトニン受容体には MT1、MT2、MT3の3種類のサブタイプが存在する。 それぞれの

米国薬局方が開示している情報によれば、NatureMadeのメラトニン3mgと5mgがあります。

(1) 作用部位・作用機序 メラトニン MT1/MT2 受容体特異的アゴニストであるラメルテオンは、MT1 受容

ロゼレムは寝つきが悪い症状に対して処方されることが多いですが、メラトニンと同じ作用を持っていることから、体内時計を調整することができます。

メラトニン受容体（1型＜MT1＞と2型＜MT2＞がある）に結合することで

メラトニンは体内のメラトニン受容体（MT1とMT2）という部位に対して働きます。メラトニン受容体作動薬も、MT1とMT2に作用し、病院やクリニックにおいて、と呼ばれる医薬品として、処方されています。

メラトニン MT1 及び MT2 受容体に対する高い親和性を有するメラトニン受容体アゴニストであ

ラメルテオンは、体内時計を調整するメラトニン受容体(MT2)に対してメラトニンの16.9倍の作用をもたらすほか、ラメルテオンが体内で代謝されて生じるM-IIという物質もメラトニンの2/3程度の作用をもたらします(IC50)。問題は、体内で自然に分泌されるメラトニン自体は血液内に上記のとおり、どれだけ多くても夜間ピークで100pg/mL(0.1ng/mL)という程度でしか存在しないのに対し、ラメルテオンを1錠(8mg)投与すると、M-IIは54ng/mL(54000pg/mL)と、生理的なピーク濃度の少なくとも500倍程度以上の血中濃度を示します。さらにはM-IIは半減期(体から半分抜けていく時間)が2時間程度であるため、仮に就寝前の0時に服用した場合、12時間経過したあとも1/64が体内に残存していることになります(2^6=64)。これは、真昼の12時であってもメラトニンの夜間ピーク濃度の10倍程度以上の血中物質濃度、そして約6倍以上の受容体活性が残存することとなります。受容体活性(IC50)を反映したモデル図を以下に示します。

ラメルテオンは、メラトニン MT1 及び MT2 受容体に対する高い親和性を有するメラトニン受

（今回調べた31製品の）メラトニン製品のうち71%の製品が、ラベルに示されている含有量の10％以内の値を満たしていなかった。更に26％の製品には、セロトニンが含有されていた。（メラトニンはセロトニンから体内で作られ、セロトニンを過剰に服用すると健康被害が出る可能性がある。）臨床医師も患者も、睡眠障害に用いるサプリメントに対する品質について、信頼をおけるということが大切なことである。これを達成するためには、製品を製造する会社は、メラトニンサプリメントの製造において、ラベルに示した含有量の正確性だけでなく、セロトニンのような物質が混入しないということもにより製品管理を厳重に行うことが要求される。

メラトニンも少なくなります。） このメラトニンと同じように、メラトニン受容体（MT1・MT2受容体）を活性化し、自然な形の入眠

論文を読むと、メラトニンの含有量は、ラベルに示された数字より、83％も低いもの（5分の1以下）から、478％（5倍近い）も多いものまで様々であったと書かれています。残念ながら、この論文には会社名は書かれておらず、どこの製品が良いものなのかはわかりません。