メラトニンは1958年にLernerらにより単離され、1959年に構造がN-acetyl-5-methoxytryptamine


岡本 紘幸（東京大学大学院理学系研究科 生物科学専攻 博士課程1年）
井上 飛鳥（東北大学大学院薬学研究科 准教授）
西澤 知宏（東京大学大学院理学系研究科 生物科学専攻 准教授（研究当時）／横浜市立大学大学院生命医科学研究科 生体膜ダイナミクス研究室 教授（現所属）
濡木 理（東京大学大学院理学系研究科 生物科学専攻 教授）
寿野 良二（関西医科大学医学部 医化学講座 講師）
清水（小林） 拓也（関西医科大学医学部 医化学講座 教授）
野村 紀通（京都大学大学院医学研究科 分子細胞情報学分野 准教授）
岩田 想（京都大学大学院医学研究科 分子細胞情報学分野 教授）


メラトニン受容体のシグナル伝達複合体の構造を解明 －睡眠や概日リズムの構造基盤の理解と睡眠薬の開発に貢献－ ..

睡眠は我々の生命維持に必須であり、ホルモンなど多様な情報伝達物質で制御されます。本研究で着目したメラトニンは特に睡眠の誘導で中心的な役割を果たし、その過程ではGPCRの一種であるメラトニン受容体とGiタンパク質三量体による神経細胞の活動を抑制するシグナルが重要となります。メラトニン受容体は睡眠障害に対する治療標的として注目され、2010年に不眠症治療薬ラメルテオン（商品名ロゼレム）が承認されています。そのため、メラトニン受容体を含むシグナル伝達複合体の構造決定は睡眠のメカニズムの原子レベルでの理解のみならず、より効果的な薬の開発に貢献します。近年メラトニン受容体の結晶構造が報告されましたが、これらは不活性型構造を示しており、メラトニン受容体の活性化に伴う構造変化やシグナル伝達因子であるGiタンパク質三量体と選択的に共役する機構は不明なままでした。

今回、東京大学大学院理学系研究科の濡木理教授らのグループは、クライオ電子顕微鏡による単粒子解析法でメラトニン受容体MT1とGiタンパク質三量体で構成されるシグナル伝達複合体の立体構造を解明しました。さらに国内外の複数の研究室との共同研究の下で機能解析やバイオインフォマティクス解析を行い、受容体の活性化メカニズムやGiタンパク質三量体と選択的に結合する機構を明らかにしました。この研究成果により、睡眠障害の治療薬開発が促進されると共に、GPCRとGタンパク質との選択的なシグナル伝達に関する研究が進展することが期待されます。

メラトニンは松果体で分泌されるホルモンであり、アミノ酸のトリプトファンから ..

メラトニンは夜間に分泌され、睡眠の誘導や概日リズムの制御に関与するホルモンです。分泌されたメラトニンは、膜受容体タンパク質であるGPCRの一種のメラトニン受容体に結合し、メラトニン受容体がGiタンパク質三量体を介して細胞内に抑制性シグナルを伝達することで、最終的に睡眠の誘導などの生理作用をもたらします。これらの生理作用の重要性から、メラトニンおよびメラトニン受容体は、睡眠障害などの治療標的として注目を集めており、多くの作動薬が開発され、臨床に用いられていますが、これらの薬剤がどのようにしてメラトニン受容体に作用してシグナルを伝えるのかに関してはあまり分かっていませんでした。

近年、X線結晶構造解析によって、睡眠障害の治療薬が結合した状態でメラトニン受容体の立体構造が報告され、薬剤の認識機構などが解明されました。しかし一連の構造解析では、受容体の安定化のために様々な変異が導入された、生理活性を示さないような変異体が用いられていました。そのため、受容体を活性化状態にする作動薬が結合しているにも関わらず不活性化型の構造を示しており、生理的な状況を反映していない状態でした。以上から、メラトニン受容体がリガンドによって活性化するメカニズムは不明なままであり、治療薬の開発に求められる詳細な作動メカニズムは解明されていない状況にありました。

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今回、東京大学大学院理学系研究科の岡本紘幸大学院生、西澤知宏准教授（研究当時）、濡木理教授らの研究グループは、クライオ電子顕微鏡による単粒子解析法を用いて、リガンドが結合し活性化したメラトニン受容体MT1およびGiタンパク質三量体で構成されるシグナル伝達複合体の立体構造を解明しました（図1）。これにより、メラトニン受容体が活性化するメカニズムを明らかにしました。さらに、東北大学の井上飛鳥准教授の開発したGiタンパク質三量体の活性化検出法を用いたメラトニン受容体の変異体解析により、先行研究では明らかとなっていなかった受容体の活性化に重要なアミノ酸残基を新しく特定することに成功しました（図2）。

GPCRによって活性化されるGタンパク質にはいくつかの種類があり、MT1はGiと呼ばれるGタンパク質を選択的に活性化することが知られています。GPCRは一般的に活性化に際して6番目の膜貫通ヘリックス（TM6）が構造変化することが知られていますが、MT1受容体では他のGiシグナル伝達受容体に比べてTM6が大きく跳ね上がるように動くことを見出しました（図3）。これまでの研究から、Giシグナル伝達受容体ではGsシグナル伝達受容体に比べて、このTM6の構造変化が小さく、この違いが共役するGタンパク質の選択性を決めていると考えられてきました。一方、今回明らかにしたMT1受容体では、Gsシグナル伝達受容体と同程度の大きさでTM6の構造変化が見られました。したがって、このTM6の動き自体はGタンパク質シグナルの選択性とは直接的には関係がなく、TM6の構造変化の程度はむしろTM6の疎水性アミノ酸の分布に大きく依存することが示唆されました。

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一方で、GPCRの構造を網羅的に比較したところ、Giシグナル伝達受容体では、細胞内側の空間がGsシグナル伝達受容体に比べて狭いという特徴がわかりました（図4）。さらにGsシグナル伝達受容体に比べて、Giシグナル伝達受容体では細胞内ループなどを介した相互作用が弱く、GiのC末端のみで相互作用していることが明らかになりました。イタリアScuola Normale Superiore di PisaのRaimondi准教授による構造情報を用いたバイオインフォマティクス解析の結果から、Gsシグナル伝達受容体間ではGタンパク質と受容体の相互作用が保存されている一方で、Giシグナル伝達受容体ではばらつきが大きく、受容体ごとにやや柔軟な相互作用を形成していることが明らかになりました。以上からGi共役とGs共役の選択性はTM6の構造変化の程度の違いだけで決まるというこれまでの考えに対し、受容体の細胞内側の空間的な特徴や、細胞内ループを介したGタンパク質との相互作用など、より多くの要素が複合的に選択性に寄与することが明らかになりました。

本研究における活性化型のメラトニン受容体の立体構造と、先行研究のX線結晶構造解析による不活性型の立体構造とを組み合わせることで、計算機シミュレーションによるメラトニン受容体の薬剤探索が加速することで、不眠症や、時差ボケなど概日リズムの乱れによる体調不良に対する治療薬の開発へとつながることが期待されます。


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・胎生期のマウス唾液腺から体内時計の調整や若返りホルモンとして注目の高いとを発見。
・メラトニンは上皮細胞の形態と接着を変化させ、臓器の大きさをコントロールしている。
・毒性・副作用の少ないメラトニンを用いた臓器の大きさの調節方法により、再生医療研究への貢献に期待。

メラトニン受容体作動薬にはメラトニン（商品名：メラトベル）と ..

大阪大学大学院歯学研究科の阪井丘芳教授らの研究チームは、マウス胎児の唾液腺からメラトニン とメラトニン受容体 を発見しました。脳の が発現していると考えられていたメラトニンを胎児の唾液腺も発現しており、腺房上皮先端に発現するメラトニン受容体を介して、唾液腺形成の大きさを調整していることを明らかにしました （図1） 。

構造上の特許権を取れない。 そのため製薬会社にとっては大きな利益とは繋がら ..

比較的毒性の少ないメラトニンを用いた臓器の大きさの調節方法は、再生医療の研究において大きな貢献が期待されます。

2019年には、MT1、MT2受容体のX線結晶構造やクライオ電顕構造が報告されている。 melatonin receptor 1A

さらに、メラトニンには、生物時計の同調作用、睡眠誘導作用だけでなく、抗酸化作用、抗がん作用、骨誘導作用なども報告され、最近では若返りホルモンとしても注目が高く、さまざまな分野の研究への応用が期待されています。

構造的心疾患：SHD · 低侵襲心臓手術：MICS · 大動脈疾患 · 末梢動脈疾患 ..

胎生期において、肺、腎臓、前立腺、唾液腺、涙腺などの臓器は上皮組織が枝分かれを繰り返して、複雑な三次元構造をつくります。枝分かれ現象（分枝形態形成）は肺のガス交換、腎臓のろ過、唾液や涙液の分泌を効率的に行うための形態をつくる上で重要な過程です。すでに唾液腺には、 や をはじめ、さまざまな重要な成分が発見されていて、他にも有効な成分が含まれていることが予測されていました。

メラトニンの生成ステップについて、メラトニンの原料となるトリプトファンを ..

もともとメラトニンは脳の松果体から分泌されるホルモンで、血流を介して様々な組織に運ばれ、体内時計を調節していると考えられていました。最近の研究では、松果体だけでなく、網膜や腸管も分泌していることが示され、松果体からのメラトニンが全身に移動するのではなく、個別臓器からの分泌も示唆されるようになってきました。

この2つの線維が網目のように張り巡らされ、ベッドのスプリングのような構造をつくっています。 ..

メラトニンを唾液腺の器官培養に加えると唾液腺の発達が抑制されます。そこにメラトニンの受容体を阻害するルジンドールを添加すると、メラトニンの唾液腺発達を抑制する効果が打ち消されます。

[PDF] 項 内 容 名称 メラトニン、松果体ホルモン [英]Melatonin [学名]

また、メラトニンは時差ぼけをコントロールするための睡眠薬としても用いられていますが、毒性や副作用が少ないことが知られています。本研究では、メラトニンの臓器発達を抑制する作用が細胞増殖の阻害や細胞死を誘導することはありませんでした。唾液腺上皮細胞の形を変え、細胞接着を変化させることにより、臓器の大きさをコントロールしていることが示唆されました。幹細胞を用いた再生医療の研究では、組織を修復した後の肥大化や腫瘍化をコントロールする方法が模索されています。

構造の3層カプセルが壊れないよう プロテクトポンプで守っています。 指 ..

唾液には、身体の健康を維持するための重要な成分が多く含まれています。その中で、1986年のノーベル医学・生理学賞で注目されたEGFやNGFは、創傷治癒、再生、神経栄養に重要な役割をしていることが知られています。今回は、体内時計の同調や睡眠に重要なホルモンであるメラトニンが唾液中に含まれることと、唾液腺自体がメラトニンを分泌していて、臓器形成に関与していることを報告しました。これらの分子生物学的な解析は、口腔の健康維持だけでなく、最近注目されている口腔ケアから全身への健康維持への大きな裏付けとなる報告です。特に臓器の大きさに対する調整作用は、再生医療への臨床応用が期待されます。

コラーゲンは、体全体の構造とサポートを提供する重要なタンパク質です。

「内服して短時間のうちに脳の機能を低下させる事によって眠りに導く薬」と「毎日飲んで自然な眠気を徐々に強くする薬」です。これまでの説明は「内服して短時間のうちに脳の機能を低下させる事によって眠りに導く薬でした。改良を重ね副作用の低減を積み重ねましたが、2010年に「毎日飲んで自然な眠気を徐々に強くする薬」が販売されました。2021年現在では4つの種類があります。メラトニン受容体作動薬のロゼレムとメラトラベル、オレキシン受容体拮抗薬のベルソムラとデエビゴになります。メラトニンは体内時計に働きかけることで、覚醒と睡眠を切り替えて、自然な眠りを誘う作用があり、「睡眠ホルモン」とも呼ばれています。メラトニンは脳の中にある松果体という部位から夜の20時頃から分泌されはじめ、深夜をピークに、朝になり太陽の光をあびると分泌されなくなる物質です。メラトニン受容体作動薬はメラトニンの分泌を促すお薬になります。従来の睡眠薬に高頻度で発現していた依存、耐性、反跳性不眠がなく、自然に近い生理的睡眠を誘導するお薬です。オレキシンは覚醒と睡眠を調節する神経伝達物質のひとつです。オレキシン受容体拮抗薬は、その「オレキシン」の働きを弱めることによって眠りを促す、新しいタイプのお薬です。こちらのお薬も従来の睡眠薬に高頻度で発現していた依存、耐性、反跳性不眠がなく、自然に近い生理的睡眠を誘導するお薬です。その一方で効果はソフトでマイルドなため、即効性の効果が優れる印象はありません。どちらも自然な眠気を強めるため、

6歳から15歳までであればメラトニンの補充療法などで入眠を早める ..

図1 胎生期の唾液腺の腺房におけるメラトニン受容体の発現
左：唾液腺（胎生16日齢）の顕微鏡像、中央：メラトニン受容体の発現（全体像）、右：メラトニン受容体の発現（腺房拡大像）

生殖とメラトニン ―卵巣加齢と生殖補助医療（ART）への応用―

脳の松果体ホルモンの「メラトニン」の受容体に結合して、催眠作用や睡眠リズムを調節するお薬です。受容体はM1受容体とM2受容体の2つが存在し以下の作用を行っています。

メラトニン 21324-04 100MG ナカライテスク株式会社

メラトニン（Melatonin）：体内時計を調節するためのホルモンで、メラトニンに作用する薬は不眠症の治療薬となります。メラトニンは催眠・生体リズムの調整作用だけでなく、抗酸化作用、抗癌作用、骨形成作用などがあり、様々な機能に注目されています。朝に太陽の光を浴びると、メラトニンの分泌が抑制されます。その後、14から16時間後の夜になるとメラトニンが分泌され始めます。これによって、体温を下げるなど睡眠を行うための状態へと調節すると考えられています。

N-Acetyl-5-methoxytryptamine．C13H16N2O2 ..

メラトニンはメラトニン受容体に作用します。これによって、体内時計を調節する作用を得ることができるようになります。